NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Tên luận án: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của alkaloid dừa cạn
Mã số: 62.44.01.14
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Họ và tên NCS: Võ Ngọc Bình
Khóa đào tạo: 11/2014-11/2017
Chức danh, học vị, họ và tên người hướng dẫn: PGS.TS. Ngô Quốc Anh, TS. Đoàn Duy Tiên
Tên cơ sở đào tạo: Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Những đóng góp mới của luận án:
1. Tổng hợp được 23 hợp chất vinca alkaloid mới đi từ các alkaloid dừa cạn thiên nhiên như catharanthine, vindoline, vinblastine và vincristine.
2. Lần đầu tiên quy kết đầy đủ độ chuyển dịch proton và carbon đối với hợp chất 3′-cyanoanhydrovinblastine 88 và xác định cấu hình tuyệt đối tại vị trí C-3′ của hợp chất 88. Một phương pháp mới tổng hợp chất 88 cho hiệu suất cao hơn nhiều phương pháp tổng hợp cũ (74% so với 32%).
3. Tiến hành thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào trên 2 dòng tế bào ung thư KB và Hep-G2 của 23 dẫn chất mới. Kết quả, bốn hợp chất 83a, 83b, 84a, 84b thể hiện tính độc tế bào có chọn lọc và mạnh đối với dòng tế bào KB với IC50 tương đương với vinblastine 1 và vincristine 2. Ba vinca alkaloid mới là các dẫn xuất 81a-c xuất phát từ anhydrovinblastine 12 có hoạt tính gây độc tế bào KB tốt hơn so với 12 và thậm chí tốt hơn so với Ellipcitine trong trường hợp 81b. Các hợp chất vinca alkaloid lược giản 82a-c bằng cách thay thế vindoline với 3,5-dimethoxyaniline (DMA) không làm mất đi hoạt tính mà còn cải thiện họat tính đáng kể so với hợp chất gốc 18(S)-3′,5′-dimethoxyanilinecleavamine 77.
4. Lựa chọn 8 hợp chất 81a-c, 83a-b, 92a-c có độc tính tế bào mạnh để tiến hành docking trên tubulin. Kết quả cho thấy, 02 dẫn chất alkaloid dừa cạn mới 92b và 83a có hoạt tính gây độc tế bào mạnh nhất thì cho tương tác mạnh nhất với tubulin.
5. Lần đầu tiên tiến hành thử cơ chế sinh học 02 chất chlorochablastine 83b và chlorochacristine 84b trên các mô hình apoptosis, cell cycle, ức chế tăng sinh tế bào so với các alkaloid thương phẩm. Kết quả cho thấy hai chất được lựa chọn có hiệu lực tương tự như vinflunine là alkaloid dừa cạn bán tổng hợp thương phẩm thế hệ mới nhất hiện nay.
