A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Tính cấp thiếp, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án
Các indenoisoquinolin có một số ưu điểm hơn các camptothecin. Thứ nhất, vị trí phân cắt DNA của NSC314622 (4) là khác so với camptothecin (1), do đó có thể cho phổ kháng ung thư khác nhau. Thứ hai, các phức hợp phân tách Top1-DNA-thuốc của indenoisoquinolin ổn định hơn. Thứ ba, các indenoisoquinolin có tính ổn định về mặt hóa học. Thứ tư, các indenoisoquinolin ít bị ảnh hưởng bởi các đột biến kháng thuốc Top1 của R364H và N722S. Hai indenoisoquinolin chất độc Top1: indotecan (5), indimitecan (6) đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I để điều trị bệnh ung thư và đang được bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II.
Ngoài ra hướng nghiên cứu các hợp chất lai đang thu hút được nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu, các nghiên cứu gần đây cho thấy các hợp chất lai hóa có thể làm tăng hoạt tính và trong một số trường hợp có thể tránh được sự kháng thuốc so với thuốc một thành phần.
Do đó, nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới và thử hoạt tính gây độc tế bào nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính chống ung thư theo cơ chế gây độc Topoisomerase 1 là rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Vì vậy chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học một số dẫn xuất indenoisoquinolin”.
2. Nhiệm vụ của luận án
1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa trên sự thay đổi các nhóm thể ở vòng B bằng cách thay đổi các mạch nhánh ở nguyên tử nitơ và gắn các hợp chất lai có cầu nối triazol.
2. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa trên sự thay đổi các nhóm thế ở vòng D với các nhóm thế metoxi hoặc metylendioxi. Đồng thời thay đổi các nhóm thế trên vòng B thông qua cầu nối triazol bằng phản ứng click.
3. Xác định hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được
3. Những đóng góp của luận án
1. Đã tổng hợp thành công 41 hợp chất indenoisoquinolin mới
2. Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 45 hợp chất indenoisoquinolin trên 2 dòng tế bào ung thư biểu mô (Kb) và ung thư gan (Hep-G2), trong đó có 26 hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung thư khảo sát, có 12 hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh với giá trị IC50 < 10 μΜ.
3. Trong 45 hợp chất, có 4 hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50 tương đương chất chuẩn đối chứng Ellipticine: 142a, 142m, 142n, 149
4. Trong 45 hợp chất, có 4 hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50 cao hơn chất chuẩn đối chứng Ellipticine: 1421, 145, 148b, 148d.
5. Trong 45 hợp chất có 6 hợp chất với nhóm thế metylendioxi và metoxi thay đổi trên vòng D có hoạt tính khá cao: 162d, 162e, 163b, 163d, 164c, 164d.
4. Bố cục của luận án
Luận án có 111 trang bao gồm:
Mở đầu: 2 trang
Mục tiêu: 1 trang
Chương 1: Tổng quan 25 trang
Chương 2: Thực nghiệm 34 trang
Chương 3: Kết quả và thảo luận 48 trang
