THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ ĐƯA LÊN MẠNG
Tên đề tài luận án: Sàng lọc in silico và in vitro các cấu trúc phân tử nhỏ có khả năng tương tác với interleukin-33 và thụ thể ST2
Chuyên ngành: Hóa Dược Mã số: 9720203
Họ và tên nghiên cứu sinh: Mai Thành Tấn
Họ và tên người hướng dẫn: GS. TS. Thái Khắc Minh
Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN
Đặt vấn đề: Trục IL-33/ST2 có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh viêm và tự miễn. Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu tìm kiếm các chất ức chế phân tử nhỏ đối với tương tác protein-protein (PPI) giữa IL-33 và ST2.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu in silico được thực hiện trên cấu trúc tinh thể của IL-33/ST2 và phối tử ức chế được thu thập từ các bài báo khoa học. Phương pháp được sử dụng gồm thiết kế thuốc trên cấu trúc mục tiêu (SBDD) và dựa trên phối tử (LBDD). Các mô hình được sàng lọc qua các thư viện hóa học đa dạng. Các chất tiềm năng được đánh giá in vitro hoạt tính ức chế tín hiệu IL-33/ST2 trên dòng tế bào HEK-Blue IL-33 (HB) và khả năng gắn kết với IL-33 bằng quang phổ huỳnh quang.
Kết quả: Một cơ sở dữ liệu chứa hơn 224 triệu cấu dạng 3D được chuẩn bị cho sàng lọc in silico. Các điểm nóng trên giao diện PPI IL-33/ST2 được lập hồ sơ bằng các phương pháp tính toán. Các vị trí gắn kết phù hợp cho phối tử phân tử nhỏ được khảo sát toàn diện trên IL-33 và ST2. Tại các vị trí gắn kết tiềm năng, các mô hình pharmacophore và gắn kết phân tử được xây dựng dựa trên các điểm nóng. Cơ sở dữ liệu được sàng lọc qua các mô hình, thu được các hợp chất tiềm năng gắn kết ổn định IL-33/ST2 được xác nhận bởi mô phỏng động lực học phân tử. Theo hướng LBDD, truy vấn ROCS-iIL33, mô hình PH4-LB-iST2 và các mô hình QSAR-HB được xây dựng và đánh giá chặt chẽ. Các mô hình được sử dụng để sàng lọc qua cơ sở dữ liệu và thu được các hợp chất tiềm năng. Với sự sẵn có, một thư viện hợp chất nội bộ được sàng lọc qua tất cả các mô hình và các hợp chất tiềm năng được đưa vào thử nghiệm in vitro. Trong thử nghiệm trên tế bào HB, các hợp chất có IC50 từ 23,85 đến 80,11 μM. Hợp chất T821 được chứng minh khả năng gắn kết trên IL-33 với hằng số phân ly là 1,7 × 10−3 M.
Kết luận: Các mô hình in silico được xây dựng trong đề tài góp phần giải quyết những thách thức trong nghiên cứu chất ức chế phân tử nhỏ trên PPI và định hướng cho quá trình tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính ức chế tín hiệu IL-33/ST2.
