THÔNG TIN NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI VỀ HỌC THUẬT, LÝ LUẬN CỦA LUẬN ÁN
Tên luận án: Thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin hướng tác dụng kháng tế bào ung thư.
Chuyên ngành: Hóa Dược.
Mã số: 62720403.
Họ và tên nghiên cứu sinh: Đoàn Thanh Hiếu.
Khóa: 2016.
Tên người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Phạm Thế Hải, GS. TS. Sang-Bae Han.
Tên cơ sở đào tạo: Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tóm tắt những kết luận mới của luận án
Về thiết kế và tổng hợp
Đã thiết kế và tổng hợp được 55 dẫn chất acid hydroxamic mang khung quinazolin mới hướng ức chế HDAC và kháng tế bào ung thư. Cả 55 chất có cấu trúc đúng như thiết kế, được chứng minh bằng các phố IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR và đều chưa được công bố trong bất kì tài liệu nào trước đó, gồm ba nhóm: (1) Các dẫn chất Ia-h, IIa-d và IIIa-d, phần nhận diện bề mặt có cấu trúc quinazolin-4(3H)-on, phần cầu nối có cấu trúc benzamid hoặc cinnamamid; (2) Các dẫn chất IVa-i, Va-i và VIa-c, phần nhận diện bề mặt có cấu trúc quinazolin-4(3H)-on, phần cầu nối có cấu trúc heptanamid hoặc octanamid; (3) Các dẫn chất VIIa-i và VIIIa-i, phần nhận diện bề mặt có cấu trúc quinazolin-4-yl, phần cầu nối có cấu trúc benzamid hoặc heptanamid.
Về đánh giá tác dụng
Cả 55 chất có khả năng ức chế enzym histon deacetylase, một số chất có tác dụng tương đương hoặc mạnh hơn SAHA. Có 44/55 chất có hoạt tính ức chế ba dòng tế bào ung thư người; 50/55 có tác dụng mạnh hơn SAHA, hai chất IVb và IVe có độc tính tế bào mạnh nhất với các IC50 < 30 lần so với SAHA. Kết quả protein docking phân tử cho thấy các chất đều được dự đoán là có khả năng liên kết tốt với trung tâm hoạt động của HDAC2, nhiều chất tương tác với enzym tốt hơn SAHA. Phân tích liên quan cấu trúc tác dụng khẳng định các cấu trúc tốt cho hoạt tính ức chế enzym và độc tính tế bào: khung quinazolin hoặc quinazolin-4(3H)- on, có thể gắn một số nhóm thế có kích thước nhỏ ở các vị trí 2, 6 và/hoặc 7 cho phần nhận diện bề mặt, các cấu trúc benzamid, cinnamamid hoặc heptanamid cho phần cầu nối. Chất VIIIc có tác dụng sinh học nổi bật và có kết quả dự đoán một số thông số dược động học – độc tính khả quan, là chất có tiềm năng nhất cho các nghiên cứu tiếp theo để phát triển thành thuốc.
